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1. WO2021003601 - NOVEL DRUG-CARRYING MICROSPHERE AND PREPARATION METHOD THEREFOR

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说明书

发明名称 0001   0002   0003   0004   0005   0006   0007   0008   0009   0010   0011   0012   0013   0014   0015   0016   0017   0018   0019   0020   0021   0022   0023   0024   0025   0026   0027   0028   0029   0030   0031   0032   0033   0034   0035   0036   0037   0038   0039   0040   0041   0042   0043   0044   0045   0046   0047   0048   0049   0050   0051   0052   0053   0054   0055   0056   0057   0058   0059   0060   0061   0062   0063   0064   0065   0066   0067   0068   0069   0070   0071   0072   0073   0074   0075   0076   0077   0078   0079   0080   0081   0082   0083   0084   0085   0086   0087   0088   0089   0090   0091   0092   0093   0094   0095   0096  

权利要求书

1   2   3   4   5   6   7   8   9  

附图

1   2   3   4   5   6   7   8  

说明书

发明名称 : 一种新型可载药微球及其制备方法

技术领域

[0001]
本发明涉及一种可载药微球及其制备方法。

背景技术

[0002]
微球,在医疗上可作为载药载体,或作为介入栓塞材料,常见的载药微球材料有聚乙烯醇微球、明胶微球、海藻酸钠微球、聚乳酸微球、白蛋白微球等等。比如肝癌是临床治疗上可采用介入的方法进行治疗,介入的材料为栓塞微球。微球有两方面作用:第一,微球在肿瘤靶血管中阻塞血管,阻断了肿瘤细胞的营养来源。第二,微球能够载药,释放的药物可以起到遏制肿瘤生长的作用。专利名称为《一种聚乙烯醇/羟基磷灰石复合微球的制备方法》(申请号CN201710584555.9),是在加入戊二醛交联后,又加入碱性溶液调整pH使得羟基磷灰石原位沉积,形成白色固态产物,再进行离心、洗涤、自然干燥得到PVA/HA复合微球,微球的扫描电镜照片如图1所示,微球大小尺寸不一致,表面粗糙。微球500倍的显微镜照片如图2所示,微球呈半透明状且在X射线照射下无显影效果。
[0003]
现有技术中,微球的制备方法一般有反相悬浮聚合法、静电喷雾法、乳化交联法、相分离法、溶剂蒸发法、单乳液法,现有技术中所述的方法逐一介绍如下。
[0004]
反相悬浮聚合法是采用油相作为连续相,水相作为分散相,在水相中加入一定量的催化剂和水溶性引发剂,油相中加入表面活性剂。水相中的聚乙烯醇与加入的水溶性引发剂之间发生交联,形成固化的交联产物。
[0005]
静电喷雾法为:在静电喷雾过程中对高分子溶液施加高电压,高分子溶液在静电场的作用下带电并且在喷丝头尖端形成半球面状液滴。当电场强度到了临界值,溶液从尖端喷射,低浓度的高分子溶液分子链由于缠结度低,在电场和表面张力的共同作用下形成微球。
[0006]
乳化交联法是采用连续搅拌等方法往稳定乳液中加入交联剂,由于交联剂中的活性基团(醛基)可以和高分子材料的氨基或醇基发生缩合反应,交联制得微球。
[0007]
相分离法是在药物与聚合物载体的混合溶液中加入非溶剂物质或无机盐作为凝聚剂,从而降低聚合物的溶解度,聚合物便在混合溶液中析出,并包裹在药物表面。经一系列方法使保护层固化,则可得到高包封率的微球。
[0008]
溶剂蒸发法是从乳液液滴中除去分散相挥发溶剂以制备微球并且可以将微球的粒径控制在纳米范围内。常见的溶剂蒸发法是根据聚合物与药物的性质制备成O/W、W/O、W/O/W等单乳化与复乳化的乳液体系。形成稳定的乳液体系后,采用升温、连续搅拌等方法使有机溶剂扩散进入连续相和空气的界面蒸发,经过滤、清洗、干燥等一系列操作得到了载药微球。
[0009]
单乳液法也叫单乳法,即水相包油相体系,是将聚合物和药物共同溶解或混悬在有机溶剂中,然后与不相溶的水相乳化形成O/W型乳液。当有机溶剂挥发后,聚合物包载药物固化后形成所需的载药微球。一般包载不溶于水的药物。
[0010]
上述现有技术的方法中,静电喷雾法不适用于对温度敏感、不耐热的蛋白质多肽类微球,同时也难以控制微球颗粒的粒径大小。乳化交联法在微球的制备过程中时耗较长,易受环境影响不适用于微球的大量制备,并且交联剂存在一定毒性。相分离法在制备过程中需要使用大量有机溶剂,但这些溶剂最终难从微球中除去而带来一定毒性,故此该法容易受外加凝聚剂和溶剂残留的影响。溶剂蒸发法受温度影响,如果温度过低将延长微球形成的时间同时降低包封率;温度过高时则会使药物包埋效果不理想,微球骨架的控释能力差,同时微球的突释剧烈,微球粒径会变大。
[0011]
现有技术中存在诸多问题,如制备的微球粒径不可调节,生产过程复杂易受环境影响不便于批量生产,存在对温度敏感的药物的包载限制,显影效果不好,微球载药率不高,缓释效果不理想等等。因此,目前微球主要存在生产工艺复杂不稳定,载药量不高问题。
[0012]
发明内容
[0013]
本发明的目的在于提供一种栓塞效果好、载药量较高、药物释放效果好、且生物相容性良好的新型可载药微球。同时,本发明还提供一种生产效率高、便于工业化应用的可载药微球的制备方法。
[0014]
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:一种新型可载药微球的制备方法,所述方法包含以下步骤:
[0015]
(1)将聚乙烯醇(PVA)的水溶液与羟基磷灰石(HA)微粒混合均匀;
[0016]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应3秒-30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌反应;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0017]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥,即得可载药微球。
[0018]
本发明所述新型可载药微球的制备方法中,采用液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯的混合液为油相,采用聚乙烯醇(PVA)的水溶液与羟基磷灰石(HA)微粒混合作为水相,在水相中加入一定的浓盐酸作为催化剂,然后再加入戊二醛作为交联剂进行预反应,这里控制预反应时间为3秒-30秒,是因为如果预反应时间太长,会影响粒径控制。预交联后将反应液滴加到所述油相中,在特定温度下油浴搅拌继续反应。上述过程中,聚乙烯醇与戊二醛之间发生交联反应,它们的交联是羟基与醛基的醇醛缩合反应,在酸性条件下,一个羟基与一个醛基反应生成半缩醛,半缩醛再与一个羟基脱水缩合生成醚。由于聚乙烯醇分子含有大量的羟基,故二者容易形成固化的交联产物,性能稳定。
[0019]
本发明所述新型可载药微球的制备方法中,先将聚乙烯醇加入一定量水形成聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒进行混合,其中聚乙烯醇与水的质量比为0.2:100-10:100,羟基磷灰石微粒具有巨大的比表面积、多孔结构、高表面活性等特点,可使药物从内部孔道缓慢释放。当羟基磷灰石微粒在溶液中时,其表面的羟基在某时刻出现空缺,Ca 2+裸露形成吸附位点,可与药物分子中的羟基、羧基等官能团结合,从而可以有效提高载药微球的载药量和包封率。当然 作为可选择方式,羟基磷灰石微粒可以采用纳米级别的羟基磷灰石,也可以采用微米级别的羟基磷灰石。
[0020]
作为本发明所述新型可载药微球的制备方法的优选实施方式,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1:1-10:1。本发明中,聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比对于微球的包封率、缓释效果等有直接的影响,本发明人经过反复试验摸索,发现当所述聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5:1-4:1时,最终制备所得可载药微球具有较好的包封率和缓释效果最佳。具体的聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5:1;或者为2:1;或者为2.5:1;或者为3:1;或者为4:1。
[0021]
进一步,所述步骤(2)中加入的浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100。
[0022]
进一步,所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:50-1:20。
[0023]
进一步,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1-1:1.5。
[0024]
进一步,所述步骤(2)的混合油相中,液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为50:1-100:1。
[0025]
进一步,所述步骤(3)中采用冻干机或烘干机进行快速干燥,这样对于微球形成圆滑外形效果更好,提高栓塞效果。
[0026]
以上各物料的质量比是从上千实验中检测得出。其中随着加入的戊二醛的量越大,聚乙烯醇溶液的凝结速度越快,反应的交联速度越快。液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为50:1-100:1,在此范围进行实验,发现当加入失水山梨糖醇脂肪酸酯的量越大,制备出的微球粒径越小。根据制备不同粒径微球的需要,可以控制调节。
[0027]
另外,本发明还提供了一种根据上述方法制造的载药量高、具有较好缓释效果的可载药微球。所述可载药微球的粒径为25μm-800μm。
[0028]
进一步,所述可载药微球的包封率为80%-90%,所述可载药微球的载药量为0.5%-8%。
[0029]
本发明所述方法制备得到的新型可载药微球,主要具有如下有益效果:
[0030]
(1)具有较高的载药量和良好的药物释放效果
[0031]
与现有技术相比,本发明所述制备方法将聚乙烯醇水溶液与羟基磷灰石微粒进行预混合,得到的可载药微球形成更多孔隙,且表面圆滑具有巨大的比表面积、表面电荷,可以良好的粘附和传递生物大分子药物,吸附性大,显著提高微球载药量,并达到长效药物缓释的效果。
[0032]
(2)具有一定的显影效果
[0033]
本发明所述制备方法将羟基磷灰石微粒与聚乙烯醇按一定比例进行预混合,羟基磷灰石微粒在聚合反应后被镶嵌在微球基质中,不易逸出;并且由于步骤2中没有加入碱液,是加入戊二醛反预应3秒-30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,这样的控制细节能让本发明的可载药微球具有一定程度的显影效果,提高了医疗诊断疾病的能力。
[0034]
(3)本发明的可载药微球具有良好的生物相容性,性能稳定可靠,是因为采用羟基磷灰石微粒和聚乙烯醇,二者皆具有良好的生物相容性,无生物毒性,所述可载药微球表面光滑,适用领域广泛。
[0035]
(4)本发明的载药微球,粒径可调,方便产生时调节控制。制备过程更科学,没有加入碱液反应的步骤,提高产品质量,生产效率高、便于工业化应用。羟基磷灰石微粒与聚乙烯醇的水溶液一起混合,在一定浓度范围,加入的水越多,最后得到的可载药微球粒径越小。用于医疗上,栓塞效果好。

附图说明

[0036]
图1为现有技术制备的微球的扫描电镜照片图。
[0037]
图2为现有技术制备的微球显微镜照片图。
[0038]
图3为本发明所述新型可载药微球制备方法的流程图。
[0039]
图4为聚乙烯醇微球与本发明新型可载药微球的包封率对比示意图。
[0040]
图5为聚乙烯醇微球与本发明新型可载药微球的药物累积释放曲线对比示意图。
[0041]
图6为多种微球的显影效果对比试验图。
[0042]
图7为本发明实施例的可载药微球的扫描电镜照片图。
[0043]
图8为本发明实施例的可载药微球的显微镜照片图。

具体实施方式

[0044]
为更好的说明本发明的目的、技术方案和有益效果,下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
[0045]
实施例1
[0046]
本发明新型可载药微球的制备方法,如附图3所示,所述制备方法包括如下步骤:
[0047]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为1:100;
[0048]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100,然后再加入戊二醛,得到预反应液,预反应3秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应至少3小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0049]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、冷冻干燥,即得可载药微球;
[0050]
本实施例1中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为3:1;所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:40,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为90:1。
[0051]
实施例2
[0052]
本发明新型可载药微球的一种实施例,本实施例所述可载药微球采用以下方法制备而成:
[0053]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为2:100;
[0054]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100。然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应10秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应4小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0055]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、冷冻干燥,即得可载药微球;
[0056]
本实施例2中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为2:1(PVA:HA=2:1);所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:50,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1.5,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为80:1。
[0057]
实施例3
[0058]
本发明新型可载药微球的一种实施例,本实施例所述可载药微球采用以下方法制备而成:
[0059]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为3:100;
[0060]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100。然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应至少3小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0061]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、冷冻干燥,即得可载药微球;
[0062]
本实施例3中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为4:1(PVA:HA=4:1);所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:45,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1.2,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为85:1。
[0063]
实施例4
[0064]
本发明新型可载药微球的一种实施例,本实施例所述可载药微球采用以下方法制备而成:
[0065]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为4:100;
[0066]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100,然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应20秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应至少3小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0067]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、用烘干机干燥,即得可载药微球;
[0068]
本实施例4中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5:1(PVA:HA=1.5:1);所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:20,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为50:1。
[0069]
实施例5
[0070]
本发明新型可载药微球的一种实施例,本实施例所述可载药微球采用以下方法制备而成:
[0071]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为6:100;
[0072]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100,然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应至少3小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0073]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、用烘干机干燥,即得可载药微球;
[0074]
本实施例5中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1:1(PVA:HA=1:1);所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:30, 所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1.3,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为60:1。
[0075]
实施例6
[0076]
本发明新型可载药微球的一种实施例,本实施例所述可载药微球采用以下方法制备而成:
[0077]
(1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀;其中聚乙烯醇与水的质量比为10:100;
[0078]
(2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,浓盐酸与聚乙烯醇的质量比为14:100-15:100,然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌继续反应至少3小时;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯;
[0079]
(3)收集步骤(2)反应后的混合物并进行过滤、洗涤、用烘干机干燥,即得可载药微球;
[0080]
本实施例6中,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为10:1(PVA:HA=10:1);所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:25,所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1.4,所述混合油相中液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为100:1。
[0081]
本发明新型可载药微球的包封率和缓释效果比对试验如下。
[0082]
本实施例设置对照组和试验组,对照组采用现有技术中常见的表面功能化的聚乙烯醇微球,试验组1采用本发明实施例2所述的可载药微球,试验组2采用本发明实施例3所述的可载药微球。
[0083]
采用对照组和试验组的微球,分别测试各组微球的包封率,包封率是指包裹进微球药物的量占投入药物总量的百分比。包封率=(W 1/W 2)*100%,其中W 1是指包裹进微球药物的量,W 2是指投入药物的总量。测试结果如附图4所示。
[0084]
由附图4可知,对照组采用的现有技术中常见的表面功能化聚乙烯微球(即图4中A0)的包封率为61%,试验组1(即图4中A2)的包封率高于试验组2(即图4中A1),而且试验组1采用本发明所述的可载药微球的包封率可高达 94%。
[0085]
在中性pH环境下,分别测试对照组和试验组1、试验组2所述微球的缓释效果,释药率是指从微球释放出的药物占比包裹进微球药物量。释药率=(W 3/W 1)*100%,W 3是从微球释放出的药物的量。W 1是包裹进微球药物的量。测试结果如附图5所示。
[0086]
由附图5可知,对照组采用的现有技术中常见的表面功能化聚乙烯微球的释药率与试验组2的释药率随着时间趋近于20%,而试验组1采用的本发明所述可载药微球的释药率稳定在10%左右,展现了缓释药物的良好性质。同时可以看出,试验组1(PVA:HA=2:1)与试验组2(PVA:HA=4:1)相比,所述载药微球的缓释效果明显更好。本发明所述载药微球制备工艺参数优选为PVA:HA=2:1。
[0087]
由此本实施例可见,本发明所述可载药微球,通过在聚乙烯醇中加入一定比例的羟基磷灰石微粒可以获得高包封率、缓释药物特性。发明人从本发明所述载药微球的结构特点分析,本发明将羟基磷灰石微粒与聚乙烯醇材料按一定比例进行预混合,羟基磷灰石微粒具有巨大的比表面积、多孔结构、高表面活性等特点,可使药物从内部孔道缓慢释放。当羟基磷灰石微粒在溶液中时,其表面的羟基在某时刻出现空缺,Ca 2+裸露形成吸附位点,可与药物分子中的羟基、羧基等官能团结合。盐酸阿霉素富含羟基和胺基可与Ca 2+结合,同时Ca 2+也可以与盐酸阿霉素的醌基和酚羟基发生络合。因此,与单一的聚乙烯醇材料微球相比,在聚乙烯醇中加入了羟基磷灰石微粒的微球具有更高的载药量和包封率。
[0088]
本实施例中仅以实施例2和3制备得到的可载药微球作为试验对象,其他实施例制备得到的可载药微球具有类似的效果,在此不再赘述。
[0089]
本发明可载药微球的显影效果试验如下:
[0090]
分别采用试验组1-6进行显影效果试验,图6中A组为氯化钠盐水,B组为干燥聚乙烯醇微球,C组为干燥HA,D组为加入盐水的HA,E组为加入盐水和本申请实施例3所述微球(PVA:HA=4:1),F组为加入盐水和本申请实施例2所述微球(PVA:HA=2:1)。分别测试试验组1-6的X射线显影情况,测试 结果如附图6所示。E组、F组具有明显的显影效果,说明本发明所述可载药微球具有一定的显影效果,F组的显影效果高于B组和C组。
[0091]
图7为本发明实施例的可载药微球的扫描电镜照片,从中可见微球形状圆滑,没有太多微小不规则粒径,这样结构的微球具有巨大的比表面积、多孔结构、高表面活性,与药物结合性好,可大大提高载药量,使栓塞效果好。图8为本发明实施例的可载药微球的显微镜照片,可见微球难透光,具有一定的显影效果,比现有技术方法制备的聚乙烯醇/羟基磷灰石复合微球更好。
[0092]
本发明的制备方法由于步骤2中没有加入碱液,而是加入戊二醛反应3秒-30秒后,在反应液凝结前将反应液滴加到混合油相中,这样精准控制反应的时间能让本发明的可载药微球具有一定程度的显影效果。
[0093]
目前在肝癌的介入临床治疗中主要使用固体栓塞材料,已经有许多上市的商业化微球,但通常不具有较好的显影效果,显影图像不能真实反映微球实时的位置,影响栓塞情况的监测。
[0094]
本申请采用羟基磷灰石微粒和聚乙烯醇材料制备微球,二者皆有良好的生物相容性,无生物毒性,用于医疗上,栓塞效果好。羟基磷灰石微粒在聚合反应后嵌入聚乙烯醇并不会逸出,能提高显影效果,安全可靠。
[0095]
本实施例中仅以实施例2和3制备得到的可载药微球作为试验对象,其他实施例制备得到的可载药微球具有类似的效果,在此不再赘述。
[0096]
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

权利要求书

[权利要求 1]
一种新型可载药微球的制备方法,其特征在于,包含以下步骤: (1)将聚乙烯醇的水溶液与羟基磷灰石微粒混合均匀; (2)在步骤(1)混合均匀的混合溶液中加入浓盐酸,然后再加入戊二醛,得到反应液,预反应3秒-30秒后,在预反应液凝结前将预反应液滴加到混合油相中,在50℃-60℃下油浴搅拌反应;所述混合油相中包括液体石蜡和失水山梨糖醇脂肪酸酯; (3)收集步骤(2)反应后的混合物进行过滤、洗涤、干燥,即得可载药微球。
[权利要求 2]
如权利要求1所述新型可载药微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1:1-10:1。
[权利要求 3]
如权利要求1或2所述的新型可载药微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)聚乙烯醇与羟基磷灰石微粒的质量比为1.5:1-4:1。
[权利要求 4]
如权利要求1所述的新型可载药微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中加入的戊二醛与聚乙烯醇的质量比为1:50-1:20;所述步骤(2)中聚乙烯醇与混合油相中液体石蜡的质量比为1:1-1:1.5。
[权利要求 5]
如权利要求1所述的新型可载药微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)的混合油相中,液体石蜡与失水山梨糖醇脂肪酸酯的质量比为50:1-100:1。
[权利要求 6]
如权利要求1所述的新型可载药微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中采用冻干机或烘干机进行干燥。
[权利要求 7]
一种采用如权利要求1-6任一项所述制备方法制备得到的新型可载药微球。
[权利要求 8]
如权利要求7所述的新型可载药微球,其特征在于,所述可载药微球的粒径为25μm-800μm。
[权利要求 9]
如权利要求7所述的新型可载药微球,其特征在于,所述可载药微球的包封率为80%-90%,所述可载药微球的载药量为0.5%-8%。

附图

[ 图 1]  
[ 图 2]  
[ 图 3]  
[ 图 4]  
[ 图 5]  
[ 图 6]  
[ 图 7]  
[ 图 8]